[Lecture Note] 核小体动力学性质及相互作用研究
[Lecture Note] 核小体动力学性质及相互作用研究
【背景】核小体和染色质
人类基因组：30亿碱基对，20000基因
DNA总长：2m
细胞核直径：
而且每个核苷酸有一个单位的负电荷，会相互排斥
而且不能只放进去，要经常取出来
所以：如何将高负电的DNA压缩进细胞核？
如何高效动态读取。
一般使用的是组蛋白（8倍体？），组成核小体
而核小体会相互作用
核小体的排布也非常重要。核小体有动态变化的过程
核小体是染色质的重要调控枢纽
核小体会生出一些无序蛋白，上面有很多化学修饰微点。这些不同的修饰可以抑制或者促进调控蛋白
核小体本身的结构也是动态化的，会影响其结构。
基于分子动力学模拟的核小体构象动力学研究
关注：
- 组蛋白体系构象的变化（修饰突变对核小体的影响，DNA解缠绕的过程，静电作用，pH变化）
- 核小体静电相互作用机制（离子的结构变化）
核小体核心结构：
组蛋白尾（总共10个）：H2A有两个，其他各自有1个。这10个都不一样，而且组蛋白有很多变体
动力学研究组蛋白尾和DNA相互作用：会和DNA特定位置结合，会和调控蛋白相互竞争
突变（不直接在修饰位点上）：
- 癌症的发病有关
分子动力学模拟：无序化蛋白，所以会有高维轨道数据。而这些信息如何转化为低维物理量？
使用了一个MD2NMR的工具包：
随后研究突变是否对调控蛋白有影响：通过改变H3尾部的N端构象
在物理上会影响很远N端的变化
核心：
- 组蛋白构象与动力学改变
- 调控蛋白结合
- 染色质结构重塑
离子浓度对细胞内的表达是有影响的。而且离子浓度其实不是稳定的
Ca2+和Mg2+在调控染色质折叠与构象变化中起关键作用
Ca2+偏好骨架，而Mg2+偏好与DNA凹槽结合
测量核小体外两圈DNA的间距，与二价离子结合后会很显著地结合（一种解释：离子是正电的，会减小核苷酸的斥力）
把核小体想象成圆柱体，那么就会影响柔性
基于人工智能与蛋白质相互网络的组蛋白癌突变分子机制研究
突变后能诱发癌症的组蛋白叫做原癌组蛋白，可以影响核小体的结构和功能
组蛋白癌变在至少6%的癌症中有
核心：影响核小体的稳定性等，来进一步影响染色质的结构
如何从大规模组蛋白癌症识别关键突变？
- 可以直接拿实验
- 突变前后的自由能差值类计算
最早是物理方法（能量计算）
现在更多是神经网络来预测效应
更多是针对蛋白质相互作用，也有蛋白质与核酸的作用（但更加复杂）
先进行数据清洗
然后基于热力学置换进行数据增强
数据集的序列与结构相似性分析，排除相应蛋白
有了这个就可以来进行筛选
致癌组蛋白突变如何重塑染色质中复杂蛋白质的互作关系？
蛋白层次、功能域层次…
总结
- 核小体不是刚性结构：其柔性对染色质结构有重要影响
- 各种修饰会影响核小体、调控蛋白，进而影响染色质
- 组蛋白癌症影响核小体